第2章：創薬に特化したMI手法

分子表現から生成モデルまで - AI創薬の技術基盤

2.1 分子表現と記述子

創薬MIの第一歩は、化学構造をコンピュータが理解できる形式に変換することです。この「分子表現」の選択が、モデルの性能を大きく左右します。

2.1.1 SMILES表現

SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System）は、分子構造を文字列で表現する最も普及した形式です。

基本ルール:

原子: C（炭素）、N（窒素）、O（酸素）、S（硫黄）等
結合: 単結合（省略可）、二重結合（=）、三重結合（#）
環構造: 数字でマーキング（例: C1CCCCC1 = シクロヘキサン）
分岐: 括弧で表現（例: CC(C)C = イソブタン）
芳香族: 小文字（例: c1ccccc1 = ベンゼン）

実例:

化合物	SMILES	構造の特徴
エタノール	`CCO`	2炭素 + ヒドロキシ基
アスピリン	`CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O`	エステル + カルボン酸
カフェイン	`CN1C=NC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C)C`	プリン骨格 + メチル基
イブプロフェン	`CC(C)Cc1ccc(cc1)[C@@H](C)C(=O)O`	芳香環 + キラル中心
ペニシリンG	`CC1(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)Cc3ccccc3)C(=O)N2[C@H]1C(=O)O`	β-ラクタム環 + チアゾリジン環

利点: - ✅ コンパクト（数十文字で複雑な分子を表現） - ✅ 人間が読み書き可能 - ✅ データベース検索に適している - ✅ 一意性（Canonical SMILES）

欠点: - ❌ 3D構造情報なし（立体配座が失われる） - ❌ 互変異性体の区別困難 - ❌ 無効なSMILESの存在（構文エラー）

2.1.2 分子指紋（Molecular Fingerprints）

分子指紋は、分子をビットベクトル（0/1の配列）で表現する手法です。類似性検索やQSARに広く使われます。

ECFP（Extended Connectivity Fingerprints）

原理: 1. 各原子から開始 2. 半径R（通常2-4）の近傍構造をハッシュ化 3. ビットベクトル（長さ1024-4096）に変換

例: ECFP4（半径2、4ステップの近傍）

分子: CCO（エタノール）

原子1（C）:
  - 半径0: C
  - 半径1: C-C
  - 半径2: C-C-O

原子2（C）:
  - 半径0: C
  - 半径1: C-C, C-O
  - 半径2: C-C-O, C-O

原子3（O）:
  - 半径0: O
  - 半径1: O-C
  - 半径2: O-C-C

→ これらをハッシュ化してビット位置を決定
→ 該当ビットを1にセット

種類:

指紋	サイズ	特徴	用途
ECFP4	1024-4096 bit	半径2の環境	類似性検索、QSAR
ECFP6	1024-4096 bit	半径3の環境	より精密な構造認識
MACCS keys	166 bit	固定の部分構造	高速検索、多様性分析
RDKit Fingerprint	2048 bit	パス（経路）ベース	汎用的なQSAR
Morgan Fingerprint	可変	ECFPの実装	RDKitでの標準

Tanimoto係数による類似度:

Tanimoto係数 = (A ∩ B) / (A ∪ B)

A, B: 2つの分子の指紋ビットベクトル
∩: ビットAND（両方1のビット数）
∪: ビットOR（少なくとも片方が1のビット数）

範囲: 0（完全に異なる）〜 1（完全一致）

実用的な閾値: - Tanimoto > 0.85: 非常に類似（同じ化合物クラス） - 0.70-0.85: 類似（類似の薬理活性の可能性） - 0.50-0.70: やや類似 - < 0.50: 異なる

MACCS keys

特徴: - 166個の固定された部分構造の有無を表現 - 例: ベンゼン環、カルボン酸、アミノ基、ハロゲン等

利点: - 解釈可能（どの部分構造があるかわかる） - 高速計算 - 化学的に意味のある類似性

欠点: - 情報量が少ない（166ビットのみ） - 新規骨格には対応しにくい

2.1.3 3D記述子

3D記述子は、分子の立体構造を数値化します。

主要な3D記述子:

分子表面積（Molecular Surface Area） - TPSA（Topological Polar Surface Area）: 極性表面積 - 予測: 経口吸収性（TPSA < 140 Å²で良好）
体積と形状 - 分子体積（Molecular Volume） - 球形度（Sphericity） - アスペクト比（Aspect Ratio）
電荷分布 - 部分電荷（Partial Charges）: Gasteiger, MMFF - 双極子モーメント（Dipole Moment） - 四重極モーメント（Quadrupole Moment）
薬理活性座標（Pharmacophore） - 水素結合ドナー/アクセプター位置 - 疎水性領域 - 正/負電荷中心 - 芳香環の向き

例: Lipinski's Rule of Fiveで使用される記述子

分子量（MW）: < 500 Da
LogP（脂溶性）: < 5
水素結合ドナー（HBD）: < 5
水素結合アクセプター（HBA）: < 10

これらを満たす化合物は経口吸収性が高い傾向

2.1.4 Graph表現（グラフニューラルネットワーク用）

分子を数学的なグラフ（Graph）として表現します。

定義:

G = (V, E)

V: 頂点（Vertices）= 原子
E: 辺（Edges）= 結合

各頂点vには特徴ベクトル h_v
各辺eには特徴ベクトル h_e

原子（頂点）の特徴: - 原子番号（C=6, N=7, O=8, etc.） - 原子タイプ（C, N, O, S, F, Cl, Br, I） - ハイブリダイゼーション（sp, sp2, sp3） - 形式電荷（Formal Charge） - 芳香族性（Aromatic or not） - 水素数（Hydrogen Count） - 孤立電子対数 - キラリティ（R/S）

結合（辺）の特徴: - 結合次数（Single=1, Double=2, Triple=3, Aromatic=1.5） - 結合タイプ（Covalent, Ionic, etc.） - 環の一部かどうか - 立体配置（E/Z）

グラフの利点: - 分子の構造を直接表現 - 回転・並進不変性 - Graph Neural Networksで学習可能

2.2 QSAR（定量的構造活性相関）

2.2.1 QSARの基本原理

QSAR（Quantitative Structure-Activity Relationship）は、分子構造と生物活性の定量的関係を数式で表現します。

基本仮説:

類似の分子構造は類似の生物活性を示す（Similar Property Principle）

QSARの一般式:

Activity = f(Descriptors)

Activity: 生物活性（IC50, EC50, Ki等）
Descriptors: 分子記述子（MW, LogP, TPSA等）
f: 数学的関数（線形回帰、Random Forest、NN等）

歴史的なQSAR式（Hansch-Fujita式, 1962）:

log(1/C) = a * logP + b * σ + c * Es + d

C: 生物活性濃度（低いほど活性が高い）
logP: 分配係数（脂溶性）
σ: Hammett定数（電子効果）
Es: 立体パラメータ
a, b, c, d: 回帰係数

2.2.2 QSARワークフロー

flowchart TD A[化合物ライブラリ\nSMILES + 活性データ] --> B[分子記述子計算\nMW, LogP, ECFP等] B --> C[データ分割\nTrain 80% / Test 20%] C --> D[モデル訓練\nRF, SVM, NN] D --> E[性能評価\nR^2, MAE, ROC-AUC] E --> F{性能OK?} F -->|No| G[ハイパーパラメータ\nチューニング] G --> D F -->|Yes| H[新規化合物予測\nVirtual Screening] H --> I[実験検証\nTop候補のみ] style A fill:#e3f2fd style E fill:#fff3e0 style H fill:#e8f5e9 style I fill:#ffebee

2.2.3 QSARモデルの種類

分類モデル（活性/非活性の予測）

目的: 化合物が活性（Active）か非活性（Inactive）かを予測

評価指標:

ROC-AUC: 0.5（ランダム）〜 1.0（完璧）
目標: > 0.80

Precision（精度） = TP / (TP + FP)
Recall（再現率） = TP / (TP + FN)
F1 Score = 2 * (Precision * Recall) / (Precision + Recall)

TP: True Positive（活性を正しく予測）
FP: False Positive（非活性を活性と誤予測）
FN: False Negative（活性を非活性と誤予測）

典型的な問題設定: - IC50 < 1 μM → Active (1) - IC50 ≥ 1 μM → Inactive (0)

回帰モデル（活性値の予測）

目的: IC50、Ki、EC50等の連続値を予測

評価指標:

R²（決定係数）: 0（無相関）〜 1（完璧）
目標: > 0.70

MAE（平均絶対誤差） = Σ|y_pred - y_true| / n
RMSE（二乗平均平方根誤差） = √(Σ(y_pred - y_true)² / n)

y_pred: 予測値
y_true: 実測値
n: サンプル数

対数変換: 多くの場合、活性値（IC50等）は対数変換してから回帰

pIC50 = -log10(IC50[M])

例:
IC50 = 1 nM = 10^-9 M → pIC50 = 9.0
IC50 = 100 nM = 10^-7 M → pIC50 = 7.0

範囲: 通常4-10（10 μM 〜 0.1 nM）

2.2.4 機械学習手法の比較

手法	精度	速度	解釈性	データ量	推奨ケース
Linear Regression	⭐⭐	⭐⭐⭐⭐⭐	⭐⭐⭐⭐⭐	100+	ベースライン、線形関係
Random Forest	⭐⭐⭐⭐	⭐⭐⭐	⭐⭐⭐	1K-100K	中規模データ、非線形
SVM (RBF kernel)	⭐⭐⭐⭐	⭐⭐	⭐⭐	1K-10K	小〜中規模、高次元
Neural Network	⭐⭐⭐⭐⭐	⭐⭐	⭐	10K+	大規模データ、複雑関係
LightGBM/XGBoost	⭐⭐⭐⭐⭐	⭐⭐⭐⭐	⭐⭐	1K-1M	Kaggle優勝、高速
Graph Neural Network	⭐⭐⭐⭐⭐	⭐⭐	⭐⭐	10K+	分子グラフ、SOTA

実世界での性能（ChEMBLデータ）:

タスク: キナーゼ阻害活性予測（分類）

Linear Regression: ROC-AUC = 0.72
Random Forest:      ROC-AUC = 0.87
SVM (RBF):          ROC-AUC = 0.85
Neural Network:     ROC-AUC = 0.89
LightGBM:           ROC-AUC = 0.90
GNN (MPNN):         ROC-AUC = 0.92

訓練データ: 10,000化合物
テストデータ: 2,000化合物

2.2.5 QSARの適用限界（Applicability Domain）

問題: 訓練データと大きく異なる化合物の予測は信頼できない

Applicability Domainの定義:

AD = {x | 訓練データの化学空間に含まれる}

判定方法:
1. Tanimoto距離: 最近傍化合物との類似度 > 0.3
2. レバレッジ: h_i < 3p/n （h: hat matrix, p: 特徴数, n: サンプル数）
3. 標準化距離: d_i < 3σ （σ: 標準偏差）

AD外の化合物: - 予測の信頼性が低い - 実験検証必須 - モデルの再訓練を検討

例:

訓練データ: キナーゼ阻害剤（主にATP競合型）
新規化合物: アロステリック阻害剤（結合サイトが異なる）

→ AD外の可能性が高い
→ 予測精度は保証されない

2.3 ADMET予測

2.3.1 ADMETの重要性

臨床試験失敗の30%はADMET問題

Phase	主な失敗原因	ADMET関連
Phase I	毒性（肝毒性、心毒性）	30%
Phase II	有効性不足、PK不良	20%
Phase III	長期毒性、副作用	15%

ADMET予測による失敗削減: - 早期（リード発見段階）でADMET評価 - 問題のある化合物を排除 - 開発コスト$100M-500M削減

2.3.2 吸収（Absorption）

Caco-2透過性

Caco-2細胞: 大腸がん細胞株、腸上皮細胞のモデル

測定: 細胞層を透過する速度（Papp: 見かけの透過係数）

Papp [cm/s]

Papp > 10^-6 cm/s: 高透過性（良好な吸収）
10^-7 < Papp < 10^-6: 中程度
Papp < 10^-7 cm/s: 低透過性（吸収不良）

予測モデル:

# 簡易予測式（R² = 0.75）
log Papp = 0.5 * logP - 0.01 * TPSA + 0.3 * HBD - 2.5

logP: 分配係数（脂溶性）
TPSA: 極性表面積
HBD: 水素結合ドナー数

機械学習予測精度: - Random Forest: R² = 0.80-0.85 - Neural Network: R² = 0.82-0.88 - Graph NN: R² = 0.85-0.90

経口バイオアベイラビリティ（F%）

定義: 投与量のうち全身循環に到達する割合

F% = (AUC_oral / AUC_iv) * (Dose_iv / Dose_oral) * 100

AUC: 血中濃度-時間曲線下面積

目標値: - F% > 30%: 許容範囲 - F% > 50%: 良好 - F% > 70%: 優秀

予測因子: 1. 溶解度（Solubility） 2. 透過性（Permeability） 3. First-pass代謝（肝臓での初回通過代謝） 4. P-糖タンパク質による排出

BCS分類（Biopharmaceutics Classification System）:

Class	溶解度	透過性	例	F%
I	高	高	メトプロロール	> 80%
II	低	高	イブプロフェン	50-80%
III	高	低	アテノロール	30-50%
IV	低	低	タクロリムス	< 30%

2.3.3 分布（Distribution）

血漿タンパク結合率

定義: 薬物が血漿タンパク質（アルブミン、α1-酸性糖タンパク質）に結合する割合

結合率 = (Bound / Total) * 100%

Bound: 結合型薬物濃度
Total: 総薬物濃度

臨床的意義: - 高結合率（> 90%）: 遊離型薬物（活性体）が少ない - 薬物間相互作用のリスク（結合サイト競合） - 分布容積に影響

予測モデル: - Random Forest: R² = 0.65-0.75 - Deep Learning: R² = 0.70-0.80

脳血液関門（BBB）透過性

LogBB（Brain/Blood比）:

LogBB = log10(C_brain / C_blood)

LogBB > 0: 脳に濃縮（CNS薬に好ましい）
LogBB < -1: 脳に透過しない（CNS副作用回避）

予測因子: - 分子量（< 400 Da が好ましい） - TPSA（< 60 Å²が好ましい） - LogP（2-5が最適） - 水素結合数（少ないほど良い）

機械学習予測: - Random Forest: R² = 0.70-0.80 - Neural Network: R² = 0.75-0.85

2.3.4 代謝（Metabolism）

CYP450阻害

CYP450（シトクロムP450）: 肝臓の主要な代謝酵素

主要アイソフォーム:

CYP	基質薬物の割合	例
CYP3A4	50%	スタチン、免疫抑制剤
CYP2D6	25%	β遮断薬、抗うつ薬
CYP2C9	15%	ワルファリン、NSAIDs
CYP2C19	10%	プロトンポンプ阻害薬

阻害の問題: - 薬物間相互作用（DDI: Drug-Drug Interaction） - 併用薬の血中濃度上昇 → 毒性リスク

予測（分類問題）:

阻害剤: IC50 < 10 μM
非阻害剤: IC50 ≥ 10 μM

予測精度:
Random Forest: ROC-AUC = 0.85-0.90
Neural Network: ROC-AUC = 0.87-0.92

代謝安定性

測定: 肝ミクロソームとのインキュベーション後の残存率

t1/2 (半減期) [min]

t1/2 > 60 min: 安定（代謝が遅い）
30 < t1/2 < 60: 中程度
t1/2 < 30 min: 不安定（代謝が速い）

予測: - Random Forest: R² = 0.55-0.65（やや困難） - Graph NN: R² = 0.60-0.70

2.3.5 排泄（Excretion）

腎クリアランス

定義: 腎臓による薬物除去速度

CL_renal [mL/min/kg]

CL_renal > 10: 高クリアランス（速やかに排泄）
1 < CL_renal < 10: 中程度
CL_renal < 1: 低クリアランス

影響因子: - 分子量（小さいほど排泄されやすい） - 極性（高いほど排泄されやすい） - 腎輸送体の基質性

半減期（t1/2）

定義: 血中濃度が半分になるまでの時間

t1/2 = 0.693 / (CL / Vd)

CL: クリアランス（全身）
Vd: 分布容積

臨床的意義: - t1/2 < 2 h: 頻回投与必要（1日3-4回） - 2 < t1/2 < 8 h: 1日2回投与 - t1/2 > 8 h: 1日1回投与可能

予測精度: - Random Forest: R² = 0.55-0.65（困難） - 複雑な薬物動態パラメータの組み合わせ

2.3.6 毒性（Toxicity）

hERG阻害（心毒性）

hERG（human Ether-à-go-go-Related Gene）: 心臓カリウムチャネル

阻害の結果: QT延長 → 致死性不整脈（Torsades de pointes）

リスク評価:

IC50 < 1 μM: 高リスク（開発中止）
1 < IC50 < 10 μM: 中リスク（慎重な評価必要）
IC50 > 10 μM: 低リスク（安全）

予測精度（最も精度が高いADMET予測）: - Random Forest: ROC-AUC = 0.85-0.90 - Deep Learning: ROC-AUC = 0.90-0.95 - Graph NN: ROC-AUC = 0.92-0.97

構造アラート（hERG阻害しやすい構造）: - 塩基性窒素原子（pKa > 7） - 疎水性芳香環 - 柔軟なリンカー

肝毒性

DILI（Drug-Induced Liver Injury）: 薬物誘発性肝障害

メカニズム: 1. 反応性代謝物の生成 2. ミトコンドリア毒性 3. 胆汁酸輸送阻害

予測（分類問題）:

肝毒性薬物の判定:

Random Forest: ROC-AUC = 0.75-0.85
Neural Network: ROC-AUC = 0.78-0.88

課題: データ不足（承認後に判明するケースも多い）

変異原性（Ames test）

Ames test: 細菌を使った変異原性試験

予測:

陽性: 変異原性あり（発がん性リスク）
陰性: 変異原性なし

Random Forest: ROC-AUC = 0.80-0.90
Deep Learning: ROC-AUC = 0.85-0.93

構造アラート: - ニトロ基（-NO2） - アゾ基（-N=N-） - エポキシド - アルキル化剤

2.4 分子生成モデル

2.4.1 生成モデルの必要性

従来のVirtual Screening: - 既存の化合物ライブラリ（10^6-10^9化合物）から選択 - 制約: ライブラリに含まれない化合物は発見できない

生成モデルのアプローチ: - 新規分子を直接生成 - 化学空間（10^60分子）を自由に探索 - 所望の特性を持つ分子を設計

生成モデルの種類:

flowchart TD A[分子生成モデル] --> B[VAE\n変分オートエンコーダ] A --> C[GAN\n敵対的生成ネットワーク] A --> D[Transformer\nGPT-like] A --> E[強化学習\nRL] A --> F[Graph生成\nGNN-based] style A fill:#e3f2fd style B fill:#fff3e0 style C fill:#f3e5f5 style D fill:#e8f5e9 style E fill:#fff9c4 style F fill:#fce4ec

2.4.2 VAE（Variational Autoencoder）

アーキテクチャ:

SMILES → Encoder → 潜在空間（z） → Decoder → SMILES'

Encoder: SMILES文字列を低次元ベクトル（z）に圧縮
潜在空間: 連続的な化学空間（通常50-500次元）
Decoder: ベクトル（z）からSMILES文字列を復元

学習目標:

Loss = Reconstruction Loss + KL Divergence

Reconstruction Loss: 入力SMILESの再構築誤差
KL Divergence: 潜在空間の正則化（正規分布に近づける）

分子生成のワークフロー: 1. 既知分子（訓練データ）でVAEを訓練 2. 潜在空間でサンプリング（z ~ N(0, I)） 3. Decoderで新規SMILESを生成 4. 有効性チェック（RDKitでパース可能か） 5. 特性予測（QSARモデル、ADMETモデル） 6. 良好な分子を選択

利点: - ✅ 連続的な潜在空間での最適化が可能 - ✅ 既知分子の周辺を探索（類似分子生成） - ✅ 補間（Interpolation）で中間的な分子を生成

欠点: - ❌ 無効なSMILESを生成する割合が高い（30-50%） - ❌ 新規骨格の生成は困難（訓練データに依存）

実例: ChemVAE（Gómez-Bombarelli et al., 2018）

訓練データ: ZINC 250K化合物
潜在空間: 196次元
有効SMILES生成率: 68%
応用: ペナルティ法で特性最適化（LogP, QED）

2.4.3 GAN（Generative Adversarial Network）

2つのネットワーク:

Generator（生成器）: ノイズ → 分子SMILES
Discriminator（識別器）: SMILES → Real or Fake?

敵対的学習:
- Generator: Discriminatorを騙す分子を生成
- Discriminator: Real（訓練データ）とFake（生成）を見分ける

学習プロセス:

1. Generator: ランダムノイズ → SMILES生成
2. Discriminator: Real/Fake判定
3. Generator: Discriminatorの勾配で更新（Fakeを"Realっぽく"）
4. Discriminator: 判定精度向上
5. 繰り返し → Generatorが訓練データに類似した分子を生成

利点: - ✅ 多様な分子生成（Mode collapse対策が必要） - ✅ 高品質な分子（Discriminatorによるフィルタリング効果）

欠点: - ❌ 訓練が不安定（Mode collapse, Gradient vanishing） - ❌ 評価が難しい（生成品質の定量化）

実例: ORGANIC（Guimaraes et al., 2017）

Generator: LSTM（SMILESを逐次生成）
Discriminator: CNN（SMILES文字列を分類）
応用: 強化学習と組み合わせて特性最適化

Insilico MedicineのChemistry42: - GANベース - 特発性肺線維症（IPF）治療薬候補を18ヶ月で発見 - 技術: WGAN-GP（Wasserstein GAN with Gradient Penalty）

2.4.4 Transformer（GPT-like Models）

原理: - SMILESを自然言語のように扱う - Attention機構で文脈を捉える - 大規模事前学習（10^6-10^7分子）

アーキテクチャ:

SMILES: C C ( = O ) O [EOS]
↓
Tokenization: [C] [C] [(] [=] [O] [)] [O] [EOS]
↓
Transformer Encoder/Decoder
↓
次トークン予測: P(token_i+1 | token_1, ..., token_i)

生成方法: 1. 開始トークン（[SOS]）から開始 2. 次のトークンを確率的にサンプリング 3. [EOS]まで繰り返し 4. SMILESとして妥当性チェック

利点: - ✅ 高い有効SMILES生成率（> 90%） - ✅ 大規模事前学習の恩恵（転移学習） - ✅ 制御可能な生成（条件付き生成）

欠点: - ❌ 計算コスト（大規模モデル） - ❌ 新規性の制御が難しい

実例: 1. ChemBERTa（HuggingFace, 2020） - 事前学習: 1000万SMILES（PubChem） - Fine-tuning: 100サンプルで高精度QSAR

MolGPT（Bagal et al., 2021） - GPT-2アーキテクチャ - 条件付き生成（特性値を指定）
SMILES-BERT（Wang et al., 2019） - Masked Language Model（MLMタスク） - 転移学習で少量データでも高精度

2.4.5 強化学習（Reinforcement Learning）

設定:

Agent: 分子生成モデル
Environment: 化学空間
Action: 次のトークン選択（SMILES生成）
State: 現在のSMILES prefix
Reward: 生成分子の特性（QED, LogP, ADMET等）

RL + 生成モデルのフロー:

報酬関数の設計:

Reward = w1 * QED + w2 * LogP_score + w3 * SA_score + w4 * ADMET_score

QED: Quantitative Estimate of Druglikeness（薬物らしさ）
LogP_score: 脂溶性スコア（2-5が最適）
SA_score: Synthetic Accessibility（合成容易性）
ADMET_score: ADMETモデルの予測値

w1, w2, w3, w4: 重み（多目的最適化）

学習アルゴリズム: 1. Policy Gradient（REINFORCE） ``` ∇J(θ) = E[∇log π(a|s) * R]

π: 方策（生成確率） R: 累積報酬 ```

Proximal Policy Optimization（PPO） - より安定した学習 - Clip勾配で大きな更新を防ぐ

利点: - ✅ 明示的な最適化（報酬関数で制御） - ✅ 多目的最適化が可能 - ✅ 探索と活用のバランス

欠点: - ❌ 報酬関数の設計が難しい - ❌ 訓練に時間がかかる

実例: ReLeaSE（Popova et al., 2018）

技術: RL + LSTM
目標: LogP、QEDの最適化
結果: 既知薬物より優れた特性の分子生成

2.4.6 Graph生成モデル

原理: 分子グラフを直接生成

生成プロセス:

1. 初期状態: 空グラフ
2. 原子追加: どの原子タイプを追加するか（C, N, O, etc.）
3. 結合追加: どの原子間に結合を追加するか
4. 繰り返し: 所望のサイズに到達まで

主要手法:

GraphRNN（You et al., 2018） - RNNで逐次的にグラフ生成
Junction Tree VAE（Jin et al., 2018） - 分子骨格（Junction Tree）を生成 - 有効SMILES生成率100%（理論的）
MoFlow（Zang & Wang, 2020） - Normalizing Flowsベース - 可逆変換で正確な確率密度

利点: - ✅ 有効な分子のみ生成（グラフの化学的制約を組み込み） - ✅ 3D構造も考慮可能

欠点: - ❌ 計算コストが高い - ❌ 実装が複雑

2.5 主要データベースとツール

2.5.1 ChEMBL

概要: - 生物活性データベース（欧州バイオインフォマティクス研究所 EBI） - 200万+ 化合物 - 1,500万+ 生物活性データポイント - 14,000+ ターゲット

データ構造:

Compound: ChEMBL ID, SMILES, InChI, 分子量等
Assay: アッセイタイプ、ターゲット、細胞株等
Activity: IC50, Ki, EC50, Kd等
Target: タンパク質、遺伝子、細胞等

API アクセス:

from chembl_webresource_client.new_client import new_client

# ターゲット検索
target = new_client.target
kinases = target.filter(target_type='PROTEIN KINASE')

# 化合物活性データ取得
activity = new_client.activity
egfr_data = activity.filter(target_chembl_id='CHEMBL203', pchembl_value__gte=6)
# pchembl_value ≥ 6 → IC50 ≤ 1 μM

使い分け: - ChEMBL: 生物活性データ、QSAR訓練 - PubChem: 化学構造、文献検索 - DrugBank: 承認薬、臨床情報 - BindingDB: タンパク質-リガンド結合親和性

2.5.2 PubChem

概要: - 化学情報データベース（米国NIH） - 1億+ 化合物 - 生物活性アッセイデータ（PubChem BioAssay）

特徴: - 無料アクセス - REST API、FTP提供 - 2D/3D構造データ - 文献リンク（PubMed）

用途: - 化合物ライブラリ構築 - 構造検索（類似性、部分構造） - 特性データ収集

2.5.3 DrugBank

概要: - 承認薬・臨床試験薬データベース（カナダ） - 14,000+ 薬物 - 詳細な薬物動態、薬力学データ

情報: - ADMET特性 - 薬物間相互作用 - ターゲット情報 - 臨床試験ステータス

用途: - Drug repurposing（既承認薬の新適応症探索） - ADMET訓練データ - ベンチマーク

2.5.4 BindingDB

概要: - タンパク質-リガンド結合親和性データベース - 250万+ 結合データ - 9,000+ タンパク質

データタイプ: - Ki（阻害定数） - Kd（解離定数） - IC50（50%阻害濃度） - EC50（50%有効濃度）

用途: - ドッキング検証 - 結合親和性予測モデル訓練

2.5.5 RDKit

概要: - オープンソース化学情報処理ライブラリ - Python, C++, Java対応 - 創薬MIの標準ツール

主要機能: 1. 分子I/O: SMILES, MOL, SDF読み書き 2. 記述子計算: 200+ 物理化学的特性 3. 分子指紋: ECFP, MACCS, RDKit FP 4. 部分構造検索: SMARTS, MCS（最大共通部分構造） 5. 2D描画: 分子構造の可視化 6. 3D構造生成: ETKDG（距離幾何学法）

使用例:

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Descriptors, AllChem

# SMILES読み込み
mol = Chem.MolFromSmiles('CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O')  # アスピリン

# 記述子計算
mw = Descriptors.MolWt(mol)  # 180.16
logp = Descriptors.MolLogP(mol)  # 1.19

# 分子指紋
fp = AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(mol, radius=2, nBits=2048)

# 類似度計算
mol2 = Chem.MolFromSmiles('CC(C)Cc1ccc(cc1)C(C)C(=O)O')  # イブプロフェン
similarity = DataStructs.TanimotoSimilarity(fp, fp2)  # 0.31

2.6 創薬MIワークフローの全体像

flowchart TB A[ターゲット同定\n疾患関連タンパク質] --> B[化合物ライブラリ構築\nChEMBL, PubChem, In-house] B --> C[Virtual Screening\nQSAR, Docking] C --> D[ヒット化合物\n上位0.1-1%] D --> E[ADMET予測\nin silico評価] E --> F{ADMET OK?} F -->|No| G[構造最適化\nScaffold hopping] G --> E F -->|Yes| H[in vitro検証\n実験確認] H --> I{活性OK?} I -->|No| J[Active Learning\nモデル更新] J --> C I -->|Yes| K[リード化合物] K --> L[リード最適化\n多目的最適化] L --> M[前臨床試験] style A fill:#e3f2fd style D fill:#fff3e0 style K fill:#e8f5e9 style M fill:#fce4ec

各ステップの時間とコスト:

ステージ	従来	AI活用	削減率
ターゲット同定	1-2年	0.5-1年	50%
リード発見	2-3年	0.5-1年	75%
リード最適化	2-3年	1-1.5年	50%
前臨床	1-2年	0.5-1年	50%
合計	6-10年	2.5-4.5年	60-70%

コスト削減: - Virtual Screening: $500M → $50M（90%削減） - ADMET失敗削減: $200M → $50M（75%削減） - 実験回数削減: 1,000実験 → 100実験（90%削減）

学習目標の確認

このchapterを完了すると、以下を説明できるようになります：

基本理解（Remember & Understand）

✅ 4種類の分子表現法（SMILES、分子指紋、3D記述子、Graph）を説明できる
✅ QSARの原理と5ステップワークフローを理解している
✅ ADMET5項目を具体的に説明できる
✅ 4種類の分子生成モデル（VAE、GAN、Transformer、RL）の違いを理解している
✅ 主要データベース（ChEMBL、PubChem、DrugBank、BindingDB）の特徴を把握している

実践スキル（Apply & Analyze）

✅ Lipinski's Rule of Fiveを計算し、薬物らしさを評価できる
✅ Tanimoto係数で分子類似度を計算できる
✅ QSARモデルの性能指標（R²、ROC-AUC）を解釈できる
✅ ADMET予測結果から開発可能性を判断できる
✅ 機械学習手法（RF、SVM、NN、GNN）を適切に選択できる

応用力（Evaluate & Create）

✅ 新規創薬プロジェクトに適したワークフローを設計できる
✅ QSARモデルのApplicability Domainを評価できる
✅ 分子生成モデルの適用場面を判断できる
✅ ChEMBL APIを使ってデータセットを構築できる
✅ 創薬MIの全体フローを最適化できる

演習問題

Easy（基礎確認）

Q1: 以下のSMILES文字列が表す化合物は何ですか？

CCO

a) メタノール b) エタノール c) プロパノール d) ブタノール

解答を見る

**正解**: b) エタノール **解説**: - `C`: 炭素（メチル基） - `C`: 炭素（メチレン基） - `O`: 酸素（ヒドロキシ基）構造: CH3-CH2-OH = エタノール **他の選択肢:** - a) メタノール: `CO` - c) プロパノール: `CCCO` - d) ブタノール: `CCCCO`

Q2: Lipinski's Rule of Fiveで、分子量の上限は何Daですか？

解答を見る

**正解**: 500 Da **Lipinski's Rule of Five（再掲）:** 1. 分子量（MW）: **< 500 Da** 2. LogP（脂溶性）: < 5 3. 水素結合ドナー（HBD）: < 5 4. 水素結合アクセプター（HBA）: < 10 これらを満たす化合物は経口吸収性が高い傾向があります。

Q3: hERG阻害のIC50が0.5 μMの化合物は、リスク評価としてどれに分類されますか？ a) 低リスク b) 中リスク c) 高リスク

解答を見る

**正解**: c) 高リスク **hERGリスク評価基準:** - IC50 < 1 μM: **高リスク**（開発中止を検討） - 1 < IC50 < 10 μM: 中リスク（慎重な評価必要） - IC50 > 10 μM: 低リスク（安全） IC50 = 0.5 μM < 1 μM → 高リスク hERG阻害は致死性不整脈（Torsades de pointes）を引き起こす可能性があるため、創薬において最も重要な毒性評価項目の一つです。

Medium（応用）

Q4: 2つの分子のECFP4指紋（2048ビット）を比較したところ、以下の結果が得られました。Tanimoto係数を計算してください。

分子A: 1ビットが立っている位置数 = 250
分子B: 1ビットが立っている位置数 = 280
両方で1ビットが立っている位置数 = 120

解答を見る

**正解**: Tanimoto = 0.293 **計算:**

Tanimoto = (A ∩ B) / (A ∪ B)

A ∩ B = 120（両方1のビット数）
A ∪ B = 250 + 280 - 120 = 410

Tanimoto = 120 / 410 = 0.293

**解釈:** Tanimoto = 0.293 < 0.50 → 構造的に異なる分子類似性の目安: - > 0.85: 非常に類似 - 0.70-0.85: 類似 - 0.50-0.70: やや類似 - **< 0.50: 異なる**（今回のケース）

Q5: QSARモデルを構築し、以下の性能が得られました。このモデルは実用的ですか？

訓練データ: R² = 0.92, MAE = 0.3
テストデータ: R² = 0.58, MAE = 1.2

解答を見る

**正解**: 実用的ではない（過学習している） **分析:** - 訓練データ: R² = 0.92（優秀） - テストデータ: R² = 0.58（不十分） - **差**: 0.92 - 0.58 = 0.34（大きすぎる） **問題: 過学習（Overfitting）** - モデルが訓練データに過剰適合 - 未知データへの汎化性能が低い - テストR² < 0.70は実用的でない **対策:** 1. 正則化（L1/L2、Dropout） 2. 訓練データ追加 3. 特徴量削減（重要な記述子のみ使用） 4. より単純なモデル（Random Forestの木の深さ制限等） 5. 交差検証でハイパーパラメータチューニング

Q6: ある化合物のCaco-2透過性がPapp = 5 × 10^-7 cm/sでした。この化合物の経口吸収性を評価してください。

解答を見る

**正解**: 低〜中程度の透過性（吸収性やや不良） **Caco-2透過性の基準:** - Papp > 10^-6 cm/s: **高透過性**（良好な吸収） - 10^-7 < Papp < 10^-6 cm/s: **中程度**（吸収は可能だが最適ではない） - Papp < 10^-7 cm/s: 低透過性（吸収不良） **今回のケース:** Papp = 5 × 10^-7 cm/s 10^-7 < 5 × 10^-7 < 10^-6 → 中程度 **改善戦略:** 1. 脂溶性の調整（LogP最適化） 2. TPSA削減（極性表面積を小さく） 3. 水素結合数の削減 4. 製剤技術（ナノ粒子、リポソーム）ただし、この値でも経口薬として開発可能なケースはあります（例: アテノロール）。

Hard（発展）

Q7: ChemVAE（潜在空間196次元）で新規分子を10,000個生成したところ、6,800個が有効なSMILESでした。生成分子のうち、訓練データ（ZINC 250K）と最も類似度が高い分子のTanimoto係数が0.95以上の割合が40%でした。この結果をどう評価しますか？また、どのような改善策がありますか？

解答を見る

**評価:** **ポジティブな側面:** - 有効SMILES生成率 = 6,800 / 10,000 = 68% → ChemVAEの典型的な性能（論文値68%と一致） → 技術的には成功 **ネガティブな側面:** - Tanimoto > 0.95が40% = 4,000分子 → 訓練データと非常に類似（新規性低い） → 「ほぼコピー」の分子が多すぎる **結論:** 新規性が不十分。既知化合物の再生成に近く、創薬的価値は限定的。 **改善策:** 1. **潜在空間のサンプリング戦略変更** ```python # 現在: 標準正規分布からサンプリング z = np.random.randn(196) # 改善: 訓練データから遠い領域をサンプリング z = np.random.randn(196) * 2.0 # 分散を大きく ``` 2. **ペナルティ項の追加** ``` Loss = Reconstruction + KL + λ * Novelty Penalty Novelty Penalty = -log(1 - max_tanimoto) （訓練データとの最大類似度が高いほどペナルティ） ``` 3. **Conditional VAEの使用** - 所望の特性（LogP, MW等）を条件として与える - 特性空間で訓練データから離れた領域を探索 4. **強化学習との組み合わせ** - VAE生成分子をRLで最適化 - 報酬関数に新規性項を追加 ``` Reward = Activity + λ1 * Novelty + λ2 * Druglikeness ``` 5. **Junction Tree VAEの検討** - 新規骨格（Scaffold）の生成に優れる - 有効SMILES生成率100% **実践例:** Insilico MedicineはGANとRLを組み合わせることで、訓練データと異なる新規骨格を持つ分子を生成し、IPF治療薬候補を発見しました。

Q8: 以下の創薬プロジェクトで、どの機械学習手法を選択すべきか、理由とともに説明してください。

プロジェクト: EGFR（上皮成長因子受容体）キナーゼ阻害剤の開発
データ: ChEMBLから取得したEGFR活性データ 15,000化合物
タスク: IC50予測（回帰）
目標: R² > 0.80、予測時間 < 1秒/化合物
追加要件: モデルの解釈性が欲しい（どの構造が活性に寄与するか）

解答を見る

**推奨手法: Random Forest** **理由:** 1. **データサイズとの適合性** - 15,000化合物 = 中規模データ - Random Forestは1K-100Kで最適性能 - Neural Networkは10K+で本領発揮だが、15Kは境界線 - Random Forestの方が安定（過学習しにくい） 2. **性能目標の達成可能性** - ChEMBL EGFR活性予測でのベンチマーク: - Random Forest: R² = 0.82-0.88（目標R² > 0.80をクリア） - SVM: R² = 0.78-0.85（やや不安定） - Neural Network: R² = 0.85-0.90（高いがオーバーキル） - LightGBM: R² = 0.85-0.92（最高性能だが解釈性低い） 3. **予測速度** - Random Forest: < 0.1秒/化合物（目標の10倍高速） - Neural Network: 0.5-2秒/化合物（GPU不使用時） - 100万化合物のVirtual Screeningでも現実的 4. **解釈性（最重要要件）** - **Feature Importance（特徴量重要度）**: ```python importances = model.feature_importances_ # どの記述子が予測に重要かランキング # 例: LogP, TPSA, 芳香環数, etc. ``` - **SHAP（SHapley Additive exPlanations）**: ```python import shap explainer = shap.TreeExplainer(model) shap_values = explainer.shap_values(X_test) # 各化合物の各特徴の寄与度を可視化 ``` - これにより「ATP結合ポケットに適合する疎水性部位が重要」等の知見が得られる **実装例:**

from sklearn.ensemble import RandomForestRegressor
from sklearn.model_selection import cross_val_score
import shap

# モデル訓練
rf = RandomForestRegressor(
    n_estimators=500,  # 木の数（多いほど安定）
    max_depth=20,      # 深さ制限（過学習防止）
    min_samples_leaf=5,
    n_jobs=-1          # 並列化
)

rf.fit(X_train, y_train)

# 性能評価
cv_scores = cross_val_score(rf, X_train, y_train, cv=5, scoring='r2')
print(f"Cross-validation R²: {cv_scores.mean():.3f} ± {cv_scores.std():.3f}")

# 特徴量重要度
importances = pd.DataFrame({
    'feature': feature_names,
    'importance': rf.feature_importances_
}).sort_values('importance', ascending=False)

print("Top 10 important features:")
print(importances.head(10))

# SHAP解釈
explainer = shap.TreeExplainer(rf)
shap_values = explainer.shap_values(X_test[:100])  # サンプル100化合物

shap.summary_plot(shap_values, X_test[:100], feature_names=feature_names)
# → どの特徴が高活性/低活性に寄与するか可視化

**代替案（状況に応じて）:** - **データが10万+に増えた場合**: LightGBM - より高精度（R² > 0.90可能） - 高速（Random Forestより2-5倍速） - Feature Importanceも利用可能 - **解釈性が最優先の場合**: Linear Regression with feature selection - 係数が直接解釈可能 - ただし性能はR² = 0.70程度（目標未達） - **最高精度が必要な場合**: Graph Neural Network (MPNN) - R² = 0.90-0.95 - ただし解釈性低い、訓練時間長い（数時間-数日） - Attention weightsで部分的な解釈は可能 **結論:** Random Forestが性能・速度・解釈性のバランスに最適。

次のステップ

第2章で創薬特化のMI手法を理解しました。次の第3章では、これらの手法をPythonで実装し、実際に動かしてみます。RDKitとChEMBLを使った30個のコード例を通じて、実践的なスキルを習得しましょう。

第3章: Pythonで実装する創薬MI - RDKit & ChEMBL実践 →

参考文献

Gómez-Bombarelli, R., et al. (2018). "Automatic chemical design using a data-driven continuous representation of molecules." ACS Central Science, 4(2), 268-276.
Guimaraes, G. L., et al. (2017). "Objective-Reinforced Generative Adversarial Networks (ORGAN) for Sequence Generation Models." arXiv:1705.10843.
Jin, W., Barzilay, R., & Jaakkola, T. (2018). "Junction tree variational autoencoder for molecular graph generation." ICML 2018.
Lipinski, C. A., et al. (2001). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings." Advanced Drug Delivery Reviews, 46(1-3), 3-26.
Popova, M., et al. (2018). "Deep reinforcement learning for de novo drug design." Science Advances, 4(7), eaap7885.
Rogers, D., & Hahn, M. (2010). "Extended-connectivity fingerprints." Journal of Chemical Information and Modeling, 50(5), 742-754.
Wang, S., et al. (2019). "SMILES-BERT: Large scale unsupervised pre-training for molecular property prediction." BCB 2019.
Zhavoronkov, A., et al. (2019). "Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors." Nature Biotechnology, 37(9), 1038-1040.
Gaulton, A., et al. (2017). "The ChEMBL database in 2017." Nucleic Acids Research, 45(D1), D945-D954.
Landrum, G. (2023). RDKit: Open-source cheminformatics. https://www.rdkit.org

シリーズ目次に戻る | 第1章へ戻る | 第3章へ進む →

第2章：創薬に特化したMI手法

2.1 分子表現と記述子

2.1.1 SMILES表現

2.1.2 分子指紋（Molecular Fingerprints）

ECFP（Extended Connectivity Fingerprints）

MACCS keys

2.1.3 3D記述子

2.1.4 Graph表現（グラフニューラルネットワーク用）

2.2 QSAR（定量的構造活性相関）

2.2.1 QSARの基本原理

2.2.2 QSARワークフロー

2.2.3 QSARモデルの種類

分類モデル（活性/非活性の予測）

回帰モデル（活性値の予測）

2.2.4 機械学習手法の比較

2.2.5 QSARの適用限界（Applicability Domain）

2.3 ADMET予測

2.3.1 ADMETの重要性

2.3.2 吸収（Absorption）

Caco-2透過性

経口バイオアベイラビリティ（F%）

2.3.3 分布（Distribution）

血漿タンパク結合率

脳血液関門（BBB）透過性

2.3.4 代謝（Metabolism）

CYP450阻害

代謝安定性

2.3.5 排泄（Excretion）

腎クリアランス

半減期（t1/2）

2.3.6 毒性（Toxicity）

hERG阻害（心毒性）

肝毒性

変異原性（Ames test）

2.4 分子生成モデル

2.4.1 生成モデルの必要性

2.4.2 VAE（Variational Autoencoder）

2.4.3 GAN（Generative Adversarial Network）

2.4.4 Transformer（GPT-like Models）

2.4.5 強化学習（Reinforcement Learning）

2.4.6 Graph生成モデル

2.5 主要データベースとツール

2.5.1 ChEMBL

2.5.2 PubChem

2.5.3 DrugBank

2.5.4 BindingDB

2.5.5 RDKit

2.6 創薬MIワークフローの全体像

学習目標の確認

基本理解（Remember & Understand）

実践スキル（Apply & Analyze）

応用力（Evaluate & Create）

演習問題

Easy（基礎確認）

Medium（応用）

Hard（発展）

次のステップ

参考文献

免責事項