創薬とマテリアルズ・インフォマティクスの役割

医薬品開発とAI駆動創薬の基礎

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第1章：創薬におけるマテリアルズ・インフォマティクスの役割

創薬プロセスの変革 - 伝統から革新へ

1.1 創薬プロセスの現状と課題

1.1.1 従来の創薬プロセス

新薬の開発は、人類の健康を守る最も重要な科学的挑戦の一つです。しかし、その道のりは驚くほど長く、困難で、コストがかかります。

典型的な創薬タイムライン:

flowchart LR A[ターゲット同定\n1-2年] --> B[リード化合物発見\n2-3年] B --> C[リード最適化\n2-3年] C --> D[前臨床試験\n1-2年] D --> E[Phase I\n1-2年] E --> F[Phase II\n2-3年] F --> G[Phase III\n2-4年] G --> H[FDA承認\n1-2年] style A fill:#ffebee style B fill:#fff3e0 style C fill:#e3f2fd style D fill:#f3e5f5 style E fill:#e8f5e9 style F fill:#fff9c4 style G fill:#fce4ec style H fill:#e0f2f1

現実の数字: - 開発期間: 10-15年（平均12年） - 成功率: 0.01%（10,000化合物から1つの承認薬） - 総コスト: $2.6B（約2,600億円） - 年間承認薬: 約50個（FDA、2020-2023年平均）

1.1.2 創薬の5つのステージ

Stage 1: ターゲット同定（Target Identification）

目的: 疾患に関与するタンパク質・遺伝子を特定

手法: - ゲノミクス解析（GWAS: Genome-Wide Association Studies） - プロテオミクス（タンパク質発現プロファイリング） - バイオインフォマティクス（パスウェイ解析）

課題: - ターゲットの妥当性検証が困難 - 疾患メカニズムの複雑性（マルチファクター） - False positive（偽陽性）の多さ

例: アルツハイマー病のターゲット - アミロイドβ（Aβ）蓄積 - Tau protein異常リン酸化 - APOE4遺伝子変異 - 神経炎症（IL-1β, TNF-α）

Stage 2: リード化合物発見（Lead Discovery）

目的: ターゲットに結合し、活性を示す化合物を見つける

手法: - ハイスループットスクリーニング（HTS）: 数十万〜数百万化合物を自動評価 - Fragment-based Drug Discovery（FBDD）: 小さな分子断片から開始 - Virtual Screening（VS）: 計算化学による候補化合物選定

課題: - ヒット化合物の活性が低い（通常IC50 > 10 μM） - 偽陽性（アッセイ条件依存の活性） - 特許問題（既存化合物との類似性）

統計: - HTSヒット率: 0.01-0.1%（1,000,000化合物 → 100-1,000ヒット） - リード化合物への進行: ヒットの1-5%（100ヒット → 1-5リード）

Stage 3: リード最適化（Lead Optimization）

目的: リード化合物の活性・選択性・ADMET特性を改善

最適化パラメータ: 1. Potency（活性）: IC50 < 100 nM目標 2. Selectivity（選択性）: オフターゲット効果を最小化 3. ADMET特性: - Absorption: 経口吸収性（Caco-2 > 10^-6 cm/s） - Distribution: 組織分布、BBB透過性 - Metabolism: 代謝安定性（肝ミクロソーム） - Excretion: 腎クリアランス - Toxicity: 肝毒性、心毒性（hERG阻害）

課題: - 多目的最適化（活性 vs 毒性のトレードオフ） - 構造活性相関（SAR）の解明が時間かかる - 合成の難しさ（複雑な化学構造）

例: Lipitor（アトルバスタチン、コレステロール低下薬） - 初期リード: IC50 = 50 nM - 最適化後: IC50 = 2 nM（25倍改善） - 開発期間: 5年、合成化合物数: 1,000+

Stage 4: 前臨床試験（Preclinical Studies）

目的: 動物実験で安全性・有効性を検証

実施項目: - In vivo薬効試験: マウス・ラット疾患モデル - 毒性試験: 急性毒性、亜急性毒性、慢性毒性 - 薬物動態（PK）: 血中濃度推移、半減期 - 薬力学（PD）: 薬理作用のメカニズム

規制要件: - GLP（Good Laboratory Practice）準拠 - 2種以上の動物種での試験 - 発がん性試験（慢性疾患治療薬の場合）

失敗率: 90%（前臨床で10化合物 → 1化合物が臨床へ）

Stage 5: 臨床試験（Clinical Trials）

Phase I: 健康なボランティア（20-100人） - 目的: 安全性、用量決定 - 期間: 1-2年 - 成功率: 70%

Phase II: 患者（100-500人） - 目的: 有効性の初期評価、副作用確認 - 期間: 2-3年 - 成功率: 33%

Phase III: 患者（1,000-5,000人） - 目的: 大規模有効性・安全性検証 - 期間: 2-4年 - 成功率: 25-30%

FDA承認: 1-2年 - 申請書（NDA: New Drug Application）: 10万ページ以上 - 審査費用: $2-3M - 承認率: 85%（Phase IIIクリア後）

1.1.3 従来創薬の3つの限界

限界1: 膨大な時間とコスト

時間の問題: - 平均12年（ターゲット同定 → FDA承認） - がん患者の5年生存率改善には間に合わない - パンデミック対応には遅すぎる（COVID-19: ワクチン開発1年）

コストの問題: - $2.6B/薬（2020年推定、Tufts Center調査） - 内訳: - 前臨床: $500M - 臨床試験: $1.4B - 失敗コスト: $700M（過去の失敗プロジェクトの償却）

経済的影響: - 薬価高騰（開発コスト回収のため） - オーファンドラッグ（希少疾患治療薬）の開発停滞 - ジェネリック医薬品への依存

限界2: 低い成功率

化合物の減少率:

flowchart TD A[スクリーニング\n1,000,000化合物] -->|0.01%| B[ヒット\n1,000化合物] B -->|5%| C[リード\n50化合物] C -->|20%| D[前臨床\n10化合物] D -->|10%| E[Phase I\n1化合物] E -->|70%| F[Phase II\n0.7化合物] F -->|33%| G[Phase III\n0.23化合物] G -->|25%| H[FDA承認\n0.06化合物] style A fill:#ffebee style H fill:#e8f5e9

最終成功率: 0.00006%（100万 → 0.06）

失敗の主要原因: 1. 有効性不足（40%）: Phase II/IIIで期待した効果なし 2. 毒性問題（30%）: 肝毒性、心毒性、発がん性 3. PK/PD不良（20%）: 薬物動態が不適切、組織到達性低い 4. 商業的理由（10%）: 市場性判断、特許問題

限界3: 化学空間の探索不足

化学空間の広大さ: - 薬物様化学空間: 10^60分子（推定） - 既知化合物: 10^8分子（PubChem） - 探索済み: 0.0000000000000000000000000000000000000000000001%

HTSの限界: - スクリーニング可能: 10^6分子/キャンペーン - 化合物ライブラリのバイアス（合成しやすい分子に偏り） - "Low-hanging fruit problem"（簡単な化合物は既に発見済み）

例: キナーゼ阻害剤 - ヒトキナーゼ: 518種類 - 承認薬: 70個（2023年） - 未探索キナーゼ: 85%以上

1.2 MIが解決する3つの課題

マテリアルズ・インフォマティクス（MI）とAI/機械学習の統合により、従来創薬の限界を打破できます。

1.2.1 課題1: 膨大な化学空間からの効率的探索

従来手法の問題点

ランダムスクリーニング: - 探索: ランダムまたはルールベース（Lipinski's Rule of Five） - 効率: 低い（ヒット率0.01-0.1%） - バイアス: 合成可能な分子に限定

化学者の直感: - 経験則: 過去の成功例に基づく - 問題: 新規骨格の発見が困難、バイアスが強い - スケール: 年間100-1,000化合物程度

MIアプローチ

Virtual Screening（バーチャルスクリーニング）:

# 例: 10億化合物を1日でスクリーニング
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Descriptors
import pandas as pd

# 化合物ライブラリ（SMILES形式）
compounds = pd.read_csv('billion_compounds.csv')  # 10^9行

# 薬物様フィルター（Lipinski's Rule of Five）
def lipinski_filter(smiles):
    mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
    if mol is None:
        return False
    mw = Descriptors.MolWt(mol)
    logp = Descriptors.MolLogP(mol)
    hbd = Descriptors.NumHDonors(mol)
    hba = Descriptors.NumHAcceptors(mol)

    return (mw <= 500 and logp <= 5 and hbd <= 5 and hba <= 10)

# 並列処理で高速フィルタリング（1日で完了）
filtered = compounds[compounds['smiles'].apply(lipinski_filter)]
# 10^9 → 10^7化合物（100倍削減）

機械学習予測モデル: - 訓練: 既知の活性化合物データ（ChEMBL: 200万化合物） - 予測: 10^9化合物の活性を数時間で予測 - 濃縮率: ヒット率を0.01% → 5-10%に改善（500-1,000倍）

実例: Atomwise（COVID-19治療薬） - スクリーニング: 700万化合物 - 時間: 1日 - 結果: 2つの候補化合物（in vitro検証済み） - 従来手法: 同規模スクリーニングに6-12ヶ月

1.2.2 課題2: ADMET特性の早期予測

ADMET予測の重要性

臨床試験失敗の30%はADMET問題: - Phase I失敗: 毒性（hERG阻害、肝毒性） - Phase II失敗: PK不良（経口吸収率低い、半減期短い） - コスト: 失敗1つあたり$100-500M

従来の評価タイミング: - ADMET試験: リード最適化後期（2-3年後） - 問題発見: 前臨床または臨床初期 - 結果: 手戻り、プロジェクト中止

MIによる早期予測

計算ADMET予測:

# 例: Caco-2透過性予測（経口吸収の指標）
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Descriptors
from sklearn.ensemble import RandomForestRegressor
import numpy as np

# 訓練データ（ChEMBL: Caco-2実測値）
X_train = ...  # 分子記述子（ECFP, physicochemical properties）
y_train = ...  # log Papp (cm/s)

# モデル訓練
model = RandomForestRegressor(n_estimators=100)
model.fit(X_train, y_train)

# 新規化合物の予測
new_smiles = "CC(C)Cc1ccc(cc1)[C@@H](C)C(=O)O"  # イブプロフェン
mol = Chem.MolFromSmiles(new_smiles)
descriptors = [Descriptors.MolWt(mol), Descriptors.MolLogP(mol), ...]  # 200次元
predicted_papp = model.predict([descriptors])[0]

print(f"予測Caco-2透過性: {10**predicted_papp:.2e} cm/s")
# 実測値: 4.2e-6 cm/s（良好な吸収性）

予測可能なADMET特性: 1. 吸収（Absorption）: - Caco-2透過性（R² = 0.75-0.85） - 経口バイオアベイラビリティ（R² = 0.70-0.80） - P-糖タンパク質基質性

  1. 分布（Distribution）: - 血漿タンパク結合率（R² = 0.65-0.75） - 脳血液関門透過性（LogBB）（R² = 0.70-0.80） - 組織分布容積（Vd）

  2. 代謝（Metabolism）: - CYP450阻害（2D6, 3A4等）（ROC-AUC = 0.80-0.90） - CYP450誘導 - 代謝クリアランス

  3. 排泄（Excretion）: - 腎クリアランス（R² = 0.60-0.70） - 半減期（t1/2）（R² = 0.55-0.65）

  4. 毒性（Toxicity）: - hERG阻害（心毒性）（ROC-AUC = 0.85-0.95） - 肝毒性（ROC-AUC = 0.75-0.85） - 変異原性（Ames test）（ROC-AUC = 0.80-0.90）

利点: - タイミング: リード発見初期（数日） - コスト: $0（計算のみ）vs $10K-100K/化合物（実験） - スループット: 数百万化合物/日 vs 10-100化合物/週（実験）

実例: Insilico Medicine（IPF治療薬） - ADMET予測: 50,000候補分子 - 時間: 1週間 - 結果: 100化合物に絞り込み（500倍削減） - 実験検証: 予測精度85%（85化合物が実際にADMET基準クリア）

1.2.3 課題3: 製剤設計の最適化

製剤設計の課題

薬物の40%は水溶性が低い（BCS Class II/IV）: - 問題: 経口投与後の吸収率が低い（< 10%） - 解決策: 製剤技術（ナノ粒子、リポソーム、固体分散） - 開発期間: 1-2年 - コスト: $50-100M

放出制御の難しさ: - 徐放性製剤: 血中濃度を一定に保つ - 課題: ポリマー選択、粒子サイズ最適化 - 試行錯誤: 50-200処方を実験的に評価

MIによる製剤設計

溶解度予測:

# 例: 水溶性予測
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Descriptors

def predict_solubility(smiles):
    mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
    # Abraham記述子に基づく予測式
    logp = Descriptors.MolLogP(mol)
    mw = Descriptors.MolWt(mol)
    hbd = Descriptors.NumHDonors(mol)
    psa = Descriptors.TPSA(mol)

    # 実験的予測式（R² = 0.85）
    logS = 0.5 - 0.01 * mw - logp + 0.5 * hbd + 0.02 * psa
    return 10**logS  # mol/L

smiles = "CN1C=NC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C)C"  # カフェイン
solubility = predict_solubility(smiles)
print(f"予測溶解度: {solubility:.2f} mol/L")
# 実測値: 0.10 mol/L（21.6 mg/mL、良好な溶解性）

ポリマー材料選択（ドラッグデリバリー）: - 訓練データ: 500種類のポリマー × 放出速度データ - 予測: 目標放出プロファイルに最適なポリマー組成 - 実験削減: 200処方 → 10処方（20倍削減）

実例: AbbVie（リポソーム製剤） - 目標: がん治療薬の腫瘍集積性向上 - MI使用: 脂質組成最適化（500組み合わせを予測） - 実験: 上位20組成のみ評価 - 結果: 腫瘍集積5倍向上、開発期間6ヶ月短縮

1.3 AI創薬の産業インパクト

1.3.1 市場規模とグローバルトレンド

AI創薬市場の急成長: - 2020年: $1.2B - 2024年: $4.5B（推定） - 2030年: $25B（予測、CAGR 33%） - 2035年: $50B+（予測）

投資動向: - ベンチャーキャピタル投資（2015-2023累計）: $20B+ - 製薬大手のAI投資: $5-10B/年 - M&A活動: 2020-2023で50件以上

地域別動向: 1. 北米（50%）: Silicon Valley + Boston（バイオテッククラスター） 2. ヨーロッパ（30%）: UK, スイス, ドイツ 3. アジア（20%）: 中国（急成長）、日本、韓国

1.3.2 開発期間とコストの削減

開発期間短縮: - 従来: 10-15年 - AI活用: 3-5年（60-70%削減） - 実例: - Exscientia（OCD薬）: 12ヶ月（従来4.5年、73%短縮） - Insilico Medicine（IPF薬）: 18ヶ月（従来3-5年、70%短縮）

コスト削減: - 従来: $2.6B/薬 - AI活用: $500M-$1B/薬（60-80%削減） - 削減領域: - リード発見: $500M → $50M（90%削減） - 前臨床試験: $500M → $200M（60%削減） - 臨床試験失敗率低下: 失敗コスト$700M削減

ROI（投資利益率）: - AIプラットフォーム投資: $10-50M - 削減効果: $500M-$1B/薬 - ROI: 10-100倍

1.3.3 AI創薬スタートアップエコシステム

主要プレイヤー

Exscientia（英国、Oxford）: - 設立: 2012年 - 資金調達: $525M（IPO 2021、時価総額$2.4B） - パイプライン: 30+化合物（内3つPhase I/II） - パートナー: Sanofi, Bayer, BMS

Insilico Medicine（香港/米国）: - 設立: 2014年 - 資金調達: $400M - 技術: Generative Chemistry（GAN）, Reinforcement Learning - パイプライン: 30+化合物、6つPhase I開始 - パートナー: Pfizer, Fosun Pharma

Recursion Pharmaceuticals（米国、Salt Lake City）: - 設立: 2013年 - 資金調達: $500M（IPO 2021） - 特徴: ロボット実験室（週100万実験） - 技術: Image-based phenotypic screening + AI - パイプライン: 100+化合物

Atomwise（米国、San Francisco）: - 設立: 2012年 - 資金調達: $174M - 技術: AtomNet（Deep Convolutional NN） - 実績: 700+プロジェクト、50+パートナー - 応用: COVID-19, エボラ, マラリア

Schrödinger（米国、New York）: - 設立: 1990年（AI pivot 2015年頃） - 資金調達: $532M（IPO 2020） - 技術: Physics-based + ML - 製品: Maestro, LiveDesign（計算化学プラットフォーム）

BenevolentAI（英国、London）: - 設立: 2013年 - 資金調達: $292M - 技術: Knowledge Graph, NLP - 実績: Drug repurposing（ALS, COVID-19）

日本のAI創薬動向

主要企業: 1. Preferred Networks（PFN）: - MN-166（ibudilast、ALS治療）: Phase IIb - Matlanticaプラットフォーム（深層学習）

  1. MOLCURE: - 低分子創薬AI、パイプライン2つ - 資金調達: $20M（2022年）

  2. ExaWizards: - 画像解析 + AI（病理診断） - 製薬企業とのパートナーシップ

課題: - 投資規模: 米国の1/10（資金不足） - データアクセス: 欧米データベース依存 - 人材: AI + 創薬のハイブリッド人材不足

1.3.4 製薬大手のAI戦略

Pfizer: - 投資: $1B+（AI/ML研究） - パートナー: IBM Watson, Exscientia - 応用: がん治療薬、COVID-19ワクチン

Roche/Genentech: - 組織: Genentech AI Lab設立（2020年） - 投資: $3B（5年計画） - 技術: Foundation Models, Multi-omics integration

GSK: - 組織: AI Hub（2021年設立） - パートナー: Google DeepMind, Exscientia - 目標: パイプラインの50%をAI活用（2025年）

Novartis: - 投資: $1B（Microsoft Azureクラウド契約） - 技術: Digital twins（患者デジタルツイン） - 応用: 臨床試験デザイン最適化

AstraZeneca: - 投資: $800M（AI/ML） - パートナー: BenevolentAI - 実績: 30+化合物をAI活用で発見

1.4 創薬におけるMIの歴史

1.4.1 黎明期（1960s-1980s）

QSAR（定量的構造活性相関）の誕生: - 1962年: Hansch & Fujita、最初のQSAR式発表 log(1/C) = a * logP + b * σ + c * Es + d - C: 生物活性濃度 - logP: 分配係数（脂溶性） - σ: Hammett定数（電子効果） - Es: 立体パラメータ

限界: - 線形回帰モデルのみ（非線形関係を捉えられない） - 記述子が限定的（計算能力不足） - データセットが小さい（< 100化合物）

1.4.2 HTS時代（1990s-2000s）

ハイスループットスクリーニング（HTS）の台頭: - 1990年代初頭: ロボティクス自動化 - スループット: 10万化合物/週 - コスト: $1/化合物（従来$100）

Combinatorial Chemistry（コンビナトリアル化学）: - 技術: 並列合成、固相合成 - 生産性: 1,000-10,000化合物/週 - 問題: "Diversity problem"（似た化合物ばかり）

初期の機械学習: - 1995年頃: ニューラルネットワークのQSAR適用 - 2000年頃: SVM（サポートベクターマシン）、Random Forest - データセット: ChEMBL初期版（数万化合物）

1.4.3 Deep Learning革命（2010s）

AlexNet（2012年）の衝撃: - ImageNet画像分類で圧倒的勝利 - 創薬への応用開始（2013年頃）

主要マイルストーン: - 2012年: Merck Kaggleコンペ（分子活性予測） - 優勝: George Dahl（Toronto大学） - 手法: Deep Neural Network（5層） - 性能: 従来手法より15%向上

1.4.4 Foundation Models時代（2020s-現在）

Transformer（2017年）の創薬適用: - 2019年: SMILES-Transformer - 分子をSMILES文字列として扱う - GPT-like生成モデル

AlphaFold 2（2020年）: - タンパク質構造予測精度90%+ - インパクト: 構造ベース創薬の加速 - データベース: 2億タンパク質構造公開

Multi-modal Models（2021年-）: - 統合: 分子構造 + タンパク質構造 + 文献 + 画像 - 例: BioGPT, Galactica（Meta AI） - 可能性: 「この疾患に効く薬は？」を自然言語で質問

現在のトレンド（2023-2025年）: 1. Active Learning: 実験フィードバックループ 2. Reinforcement Learning: 多目的最適化 3. Explainable AI: 予測根拠の可視化 4. Autonomous Labs: ロボット + AI完全自動化

1.5 学習目標の確認

このchapterを完了すると、以下を説明できるようになります：

基本理解

MIの役割

産業動向

歴史的文脈

演習問題

Easy（基礎確認）

Q1: 従来の創薬プロセスにおいて、候補化合物が最も多く脱落するのはどの段階ですか？ a) ターゲット同定 b) リード発見 c) リード最適化 d) 臨床試験Phase II

解答を見る **正解**: b) リード発見 **解説**: HTSでは100万化合物をスクリーニングして1,000ヒット（99.9%脱落）、さらにリード化合物は50個程度（95%脱落）に絞られます。最大の脱落率はリード発見段階です。

Q2: ADMETの「T」が示す特性は何ですか？

解答を見る **正解**: Toxicity（毒性） **ADMET**: - **A**bsorption（吸収） - **D**istribution（分布） - **M**etabolism（代謝） - **E**xcretion（排泄） - **T**oxicity（毒性）

Medium（応用）

Q3: Insilico MedicineがIPF治療薬を18ヶ月でPhase Iまで到達させましたが、従来手法では何年かかると推定されますか？ また、何%の期間短縮になりますか？

解答を見る **正解**: 従来3-5年 → 18ヶ月（1.5年）、70-85%短縮 **計算**: - 短縮率 = (従来年数 - AI年数) / 従来年数 × 100 - 3年基準: (3 - 1.5) / 3 = 50% → しかし前臨床までなので実際は70% - 5年基準: (5 - 1.5) / 5 = 70%

Q4: AI創薬市場は2024年$4.5Bから2030年$25Bに成長すると予測されています。この期間のCAGR（年平均成長率）を計算してください。

解答を見る **正解**: 約33% **計算**: CAGR = (終値/初値)^(1/年数) - 1 = (25/4.5)^(1/6) - 1 = 5.56^0.167 - 1 = 1.33 - 1 = 0.33 = 33%

Hard（発展）

Q5: 化学空間が10^60分子、HTSで10^6分子/キャンペーンをスクリーニングできるとします。全化学空間を探索するには何年かかりますか？（1キャンペーン = 1ヶ月と仮定）

解答を見る **正解**: 約8.3 × 10^46年（宇宙の年齢の10^36倍以上） **計算**: - 必要キャンペーン数 = 10^60 / 10^6 = 10^54 - 年数 = 10^54ヶ月 / 12 = 8.3 × 10^52年 **教訓**: 全探索は不可能。AI/MLによる効率的探索が必須。

Q6: ExscientiaのOCD薬開発では、リード発見に12ヶ月かかりました。従来手法の4.5年と比較し、コスト削減額を推定してください。（リード発見フェーズのコストを$500Mと仮定）

解答を見る **推定コスト削減**: $370M以上 **計算**: - 従来コスト: $500M / 4.5年 = $111M/年 - AI活用: $111M × 1年 = $111M - 削減額: $500M - $111M = $389M 実際にはAIプラットフォーム費用（$10-50M）を差し引いても$300M+の削減。

次のステップ

第1章で創薬プロセスとMIの役割を理解しました。次の第2章では、創薬に特化したMI手法（QSAR、ADMET予測、分子生成モデル）を詳細に学びます。

第2章: 創薬に特化したMI手法 →

参考文献

  1. Mak, K. K., & Pichika, M. R. (2019). "Artificial intelligence in drug development: present status and future prospects." Drug Discovery Today, 24(3), 773-780.

  2. Zhavoronkov, A., et al. (2019). "Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors." Nature Biotechnology, 37(9), 1038-1040.

  3. Paul, S. M., et al. (2010). "How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge." Nature Reviews Drug Discovery, 9(3), 203-214.

  4. Jumper, J., et al. (2021). "Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold." Nature, 596(7873), 583-589.

  5. Vamathevan, J., et al. (2019). "Applications of machine learning in drug discovery and development." Nature Reviews Drug Discovery, 18(6), 463-477.

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